Действующий
За получением рекомендаций по проведению испытаний заявителям необходимо обращаться в соответствующие уполномоченные органы в индивидуальном порядке.
Ввиду взаимодействия биотехнологического (биологического) лекарственного препарата с его упаковочно-укупорочной системой возможно изменение его качества. Поскольку для жидких лекарственных препаратов такое взаимодействие не исключается (за исключением запаянных ампул), в целях определения влияния укупорки на качество лекарственного препарата в исследование стабильности необходимо включить пробы, которые следует расположить в перевернутом или горизонтальном положении (т.е. в контакте с укупоркой), а также в вертикальном положении. Необходимо представить данные для всех возможных комбинаций упаковочно-укупорочных систем, которые предполагается выпускать на рынок.
В дополнение к стандартным данным, необходимым для обычного флакона для однократного использования, заявитель должен подтвердить, что укупорка, используемая во флаконе, содержащем несколько доз, способна выдержать условия многократных введений и извлечений, обеспечивая сохранение полной активности, чистоты и качества лекарственного препарата на максимальный срок, указанный в инструкциях по применению на контейнерах, упаковках и (или) в листках-вкладышах. Такая информация о лекарственном препарате должна соответствовать требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения.
Необходимо подтвердить стабильность лиофилизированных лекарственных препаратов после их восстановления в условиях и при максимальном периоде хранения, указанных в инструкциях по использованию на контейнерах, упаковках и (или) в листках-вкладышах. Такая информация о лекарственном препарате должна соответствовать требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения.
Срок годности биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов может простираться от нескольких дней до нескольких лет. В связи с этим сложно составить универсальные рекомендации по продолжительности исследования стабильности и частоте испытаний, которые были бы справедливы для всех видов биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов. Тем не менее, за редким исключением, сроки годности ныне одобренных и потенциальных будущих лекарственных препаратов попадают в диапазон от полугода до 5 лет. Поэтому описанные ниже принципы ориентированы на срок годности, укладывающийся в этот диапазон. Вышеуказанное учитывает тот факт, что деградация биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов может протекать под влиянием одних и тех же факторов в течение различных интервалов долгосрочного хранения.
Если предлагаемый срок годности короче 1 года, то исследования стабильности в реальных условиях в первые 3 месяца необходимо проводить ежемесячно, далее - каждые 3 месяца.
Если предлагаемый срок годности превышает 1 год, то исследования необходимо проводить каждые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 - в течение второго, далее - ежегодно.
Несмотря на то, что описанные выше интервалы испытаний подходят для предрегистрационного этапа, при наличии данных, подтверждающих требуемую стабильность, после получения регистрационного удостоверения допускается сократить частоту испытаний. Если данные подтверждают, что стабильность лекарственного препарата не снижается, заявителю рекомендуется представить протокол, обосновывающий исключение определенных интервалов испытаний (например, на сроке 9 месяцев) в рамках пострегистрационных долгосрочных исследований.
Несмотря на то, что биотехнологические (биологические) лекарственные препараты могут подвергаться значительному снижению активности, физико-химическим изменениям или деградации при хранении, в международных и национальных правилах содержится недостаточно рекомендаций по составлению различающихся спецификаций на выпуски конец срока годности (обращение). Рекомендации по максимально допустимому снижению активности, предельным физико-химическим изменениям и деградации в рамках предлагаемого срока годности для отдельных видов и групп биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов не составлялись, поэтому их рассматривают в индивидуальном порядке. Каждый продукт должен соответствовать своим спецификациям в пределах, установленных для безопасности, чистоты и активности, на протяжении всего предлагаемого срока годности. Указанные спецификации и пределы необходимо устанавливать на основании всей доступной информации, используя необходимые статистические методы. Использование различающихся спецификаций на выпуск и конец срока годности (обращение) необходимо обосновать достаточным объемом данных, подтверждающих, что, как указано в основных стандартах, регламентирующих изучение стабильности лекарственных средств, клинические свойства не ухудшаются.
Большинство биотехнологических (биологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов рекомендуется хранить при строго заданных температурах. Необходимо предусмотреть специальные указания, особенно для активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, не выдерживающих замораживания. Такие условия и, в соответствующих случаях, рекомендации по защите от света и (или) влажности необходимо указывать на контейнерах, упаковках и (или) в листках-вкладышах. Такая информация о препарате должна соответствовать требованиям к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и общей характеристике лекарственного препарата для медицинского применения.
Конъюгат: состоит из активной фармацевтической субстанции (например, пептида или углевода), ковалентно или нековалентно связанного с носителем (например, белком, пептидом или неорганическим минералом), в целях улучшения эффективности или стабильности лекарственного препарата.
Опытно-промышленное производство: производство активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата с помощью процедуры, полностью отражающей и повторяющей таковую при промышленном производстве. Методы культивирования клеток, сбора и очистки должны совпадать, за исключением масштаба производства.
Примесь: всякий компонент активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, который не является активной фармацевтической субстанцией, вспомогательным веществом или иной добавкой лекарственного препарата.
Продукт деградации: молекула, образующаяся вследствие изменения активной фармацевтической субстанции со временем. В целях испытания стабильности препаратов, описанных в настоящем разделе, такие изменения могут возникать вследствие обработки или хранения (например, при дезаминировании, окислении, агрегации или протеолизе). Некоторые продукты деградации биотехнологических (биологических) препаратов могут обладать активностью.
Промежуточный продукт: в отношении биотехнологического (биологического) препарата - материал, получаемый в ходе процесса производства, который не является активной фармацевтической субстанцией или лекарственным препаратом, но производство которого необходимо для успешного приготовления активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата. Промежуточный продукт в целом поддается количественному определению, и для него разрабатывается спецификация, позволяющая до продолжения производственного процесса определить успешность предыдущего этапа производства. К ним относятся материалы, которые могут подвергаться дальнейшей молекулярной модификации или храниться в течение определенного времени до дальнейшей обработки.