Действующий
Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 57689-2017 "Лекарственные средства для медицинского применения. Выявление токсического действия на репродуктивную функцию и мужскую репродуктивную функцию" (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 сентября 2017 г. N 1181-ст)
1 Подготовлен Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего профессионального образования Первым Московским государственным медицинским университетом имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И.М. Сеченова) на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 4
2 Внесен Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"
3 Утвержден и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 сентября 2017 г. N 1181-ст
4 Настоящий стандарт идентичен Руководству ICH S5 "Выявление токсического действия медицинской продукции на репродуктивную функцию и мужскую репродуктивную функцию" (ICH S5 "Detection of toxicity to reproduction for medicinal products and toxicity to male reproductivity", IDT) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH)*.
Наименование настоящего стандарта изменено по отношению к наименованию международного документа в связи с особенностями построения межгосударственной системы стандартизации в соответствии с ГОСТ 1.5-2012 (пункт 3.5)
Цель исследований репродуктивной токсичности состоит в выявлении любого эффекта одного или нескольких активных веществ на репродуктивную функцию млекопитающих. С этой целью сами исследования и интерпретация их результатов должны быть взаимосвязаны со всеми другими фармакологическими и токсикологическими данными, чтобы установить, насколько потенциальный репродуктивный риск для человека выше, ниже, либо равен таковому при других проявлениях токсичности. Кроме того, исследования токсичности многократных доз обеспечивают получение важной информации о потенциальных рисках для репродукции, особенно оплодотворяющей функции самцов. Для того, чтобы экстраполировать результаты на человека (оценка релевантности) могут потребоваться данные о возможном воздействии на человека, сравнительной кинетике и механизмах репродуктивной токсичности.
Имеются значительные пересечения методологии исследований потенциальной репродуктивной токсичности химических веществ и лекарственных средств. В качестве первого этапа на пути к использованию более широкой методологии эффективных испытаний данное руководство ставит целью консолидировать стратегию на основании дизайна исследований лекарственных средств. В руководстве должна быть отражена полная оценка безопасности лекарственных средств с точки зрения развития потомства. Предполагается, что испытания, в которых животные получают терапию на определенных этапах процесса репродукции, лучше отражают воздействие лекарственных средств на человека и обеспечивают более специфичную идентификацию рискованных этапов. Хотя данный подход может быть применен к большинству лекарственных средств, длительное воздействие низких доз также оправдано и может быть организовано в виде исследований на одном или двух поколениях животных.
- использование существующих данных о токсичности, фармакодинамике, кинетике и сходства по структуре/активности с другими лекарственными веществами.
Для успешной реализации данной концепции необходим гибкий подход (примечание 1). Ни в одном руководстве не может быть представлено информации, способной охватить все возможные случаи. Все участники обсуждения должны быть готовы к обсуждению и рассмотрению поправок в стратегию проведения испытаний в соответствии с современными этическими стандартами проведения исследований на человеке и животных. В области оценки воздействия на оплодотворяющую способность самцов, характеристик кинетики и метаболизма беременных и кормящих самок для оптимизации дизайна исследований требуется проведение дополнительных фундаментальных исследований.
Данные рекомендации не обязательны к исполнению, они представляют собой скорее начальную, чем конечную точку в процессе обсуждения. Они являются основой для создания исследователем стратегии исследований в соответствии с имеющимися знаниями исследуемого материала и современных тенденций. В качестве дополнительного стимула в данном документе упомянуты альтернативные варианты дизайна исследований, однако при разработке стратегии можно воспользоваться и другими имеющимися либо собственными вариантами. Основная цель исследований - определить и выявить потенциальное токсическое действие на репродуктивную функцию.
Мелкие детали дизайна исследований и технических процедур не вошли в текст. Подобные решения справедливо лежат в области работы исследователя, поскольку технологии, подходящие для одной лаборатории, могут быть непригодны для другой. Исследователь должен использовать штатные возможности и ресурсы для оптимального выполнения задачи, и он знает как это сделать лучше, чем любой внешний специалист. Человеческие качества, отношение к делу, способности и последовательность в данном вопросе важнее, чем материальные ресурсы. В целях соблюдения требований GLP в тексте стандарта дана ссылка на соответствующие нормы.
Настоящий стандарт идентичен Руководству ICH S5 по оценке токсического действия на репродуктивную функцию и мужскую репродуктивную функцию (ICH S5 Detection of toxicity to reproduction for medicinal products and toxicity to male reproductivity) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH)**.
** С 25 октября 2015 года переименована в Международный совет по гармонизации. (Council for Harmonization ICH).
Настоящий стандарт содержит описание дизайна исследований, направленных на определение любого воздействия одного или нескольких активных веществ на размножение млекопитающих и оценку безопасности лекарственного средства в отношении воспроизводства и мужской репродуктивной функции.
Цель исследований репродуктивной токсичности состоит в выявлении любого эффекта одного или нескольких активных веществ на репродуктивную функцию млекопитающих. С этой целью сами исследования и интерпретация их результатов должны быть взаимосвязаны со всеми другими фармакологическими и токсикологическими данными, чтобы установить, насколько потенциальный репродуктивный риск для человека выше, ниже, либо равен таковому при других проявлениях токсичности. Кроме того, исследования токсичности многократных доз обеспечивают получение важной информации о потенциальных рисках для репродукции, особенно оплодотворяющей функции самцов. Для того, чтобы экстраполировать результаты на человека (оценка релевантности) могут потребоваться данные о возможном воздействии на человека, сравнительной кинетике и механизмах репродуктивной токсичности.
Сочетание выбранных исследований должно учитывать воздействие зрелых взрослых особей и все стадии развития от зачатия до половой зрелости. Для определения непосредственных и латентных эффектов воздействия наблюдение должно продолжаться в течение полного жизненного цикла, т.е. от зачатия в одном поколении до зачатия в следующем поколении. Для удобства испытаний интегрированная последовательность может быть разделена на следующие этапы.
A. От периода до спаривания до зачатия (репродуктивная функция взрослых самцов и самок, развитие и созревание гамет, поведение при спаривании, оплодотворение).
B. От зачатия до имплантации (репродуктивные функции взрослых самок, предимплантационный период, развитие, имплантация).
C. От имплантации до закрытия твердого неба (репродуктивные функции взрослых самок, эмбриональное развитие, формирование основных органов).
D. От закрытия твердого неба до конца беременности (репродуктивные функции взрослых самок, развитие плода и рост, развитие органов и рост).
E. От рождения до отнятия от груди (репродуктивные функции взрослых самок, адаптация новорожденного к внематочной жизни, рост и развитие до отнятия от груди).
F. От отнятия от груди до полового созревания (развитие и рост после отнятия от груди, адаптация к самостоятельной жизни, достижение полной половой зрелости).
В рамках настоящих рекомендаций время наступления беременности условно определено как день получения положительного вагинального мазка на наличие спермы и/или обнаружение пробки считается 0 днем беременности даже если спаривание произошло ночью. Если не указано иного, предполагается, что у крыс, мышей и кроликов имплантация происходит на 6-7-й день беременности, а закрытие твердого неба - на 15-18-й день беременности.
Другие условные предположения также допустимы, но они ДОЛЖНЫ быть определены в отчетах. Кроме того, исследователь должен быть последовательным и во всех исследованиях обеспечивать непрерывность терапии. Это рекомендуемая мера предосторожности во избежание перекрытия периода воздействия соответствующих исследований минимум на один день.
Точность времени спаривания должна быть четко установлена, поскольку это может повлиять на вариабельность эмбриональных и неонатальных параметров.
Аналогичным образом для разводимого потомства день рождения будет считаться нулевым постнатальным днем или днем лактации, если не указано иного. Однако в части задержки либо продления родов может быть дана ссылка на посткоитальное время.
В стандарте представлен дизайн исследований, в первую очередь, направленных на определение воздействия на репродуктивную функцию. При обнаружении подобного действия следует в индивидуальном порядке разрабатывать дальнейшие исследования, направленные на полную характеристику ответа (примечание 3). Должно быть дано обоснование выбранного набора исследований, которое должно включать объяснение выбора дозировок.
Исследования следует планировать в соответствии с современными методами и учетом существующих знаний воздействия на репродуктивную функцию препаратов данного класса. Участие в исследованиях не должно причинять страдания животным и должно проводиться на минимальном количестве животных, необходимом для достижения общих целей. В случае, когда проводится предварительное исследование, его результаты должны учитываться и обсуждаться в рамках общей оценки (примечание 4).
В той или иной степени, все первичные испытания (руководство) имеют поверхностную природу, т.е. эффект в отношении одной конечной точки может иметь различное происхождение. Снижение размера помета может быть обусловлено сниженной овуляцией (меньшее число желтых тел), более высокой смертностью до имплантации, более высокой постимплантационной смертностью либо непосредственной постнатальной смертностью. В свою очередь, случаи смерти могут являться следствием имевшегося ранее физического порока развития, который может более не проявляться в связи с последующими вторичными изменениями и т.д. Особенно в отношении эффектов, возникающих с естественно низкой частотой среди контрольных животных, возможность различения эффектов, возникших в результате терапии или случайно зависит от связи с другими типами эффектов.