Действующий
контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности, где это применимо;
процедуры сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточных остатков и компонентов сред с одновременной защитой промежуточной продукции или ФС от контаминации (особенно контаминации микробиологической природы) и от ухудшения качества;
контроль бионагрузки и уровней эндотоксинов (при необходимости) на соответствующих стадиях технологического процесса;
597. (18.17) Там, где это применимо, должно быть доказано, что компоненты сред, белки клеток-хозяев, другие связанные с процессом и сопутствующие продукции примеси и контаминанты удалены.
599. (18.21) Банки клеток должны храниться в условиях, специально предназначенных для обеспечения поддержания жизнеспособности клеток и предотвращения контаминации.
600. (18.22) Производитель должен вести и сохранять записи использования и условий хранения флаконов из банков клеток.
601. (18.23) В случае необходимости банки клеток должны периодически проверяться с целью определения их пригодности для использования.
602. (18.24) Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные требования в отношении содержания банков клеток, такие требования должны соблюдаться.
603. (18.30) Если клеточные субстраты, среды, буферы и газы необходимо добавлять в асептических условиях, то по возможности должны использоваться закрытые или изолированные системы. Если посев в первоначальной емкости или последующие переносы или добавления (в частности, сред, буферов) выполняются в открытых емкостях, то необходимо осуществлять контроль и соответствующие процедуры для сведения к минимуму риска контаминации.
604. (18.31) Если микробная контаминация может повлиять на качество ФС, то операции с использованием открытых емкостей должны проводиться в боксе, обеспечивающем биологическую безопасность, или в производственной среде, контролируемой таким же образом.
605. (18.32) При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.
606. (18.33) Для обеспечения постоянства установленного процесса производитель должен контролировать критические рабочие параметры (например, температуру, рН, скорость перемешивания, добавление газов, давление). Также производитель должен контролировать рост, жизнеспособность (для большинства процессов культивирования клеток) и, где это применимо, продуктивность клеток. Критические параметры будут различными от процесса к процессу, и для классической ферментации может не потребоваться контроль определенных параметров (например, жизнеспособности клеток).
607. (18.34) Оборудование, используемое для культивирования клеток, после использования должно быть очищено и стерилизовано. При необходимости оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, подвергнуто санитарной обработке или стерилизовано.
608. (18.35) Питательные среды перед их использованием необходимо стерилизовать для предотвращения неблагоприятного влияния на качество ФС.
609. (18.36) Производитель должен утвердить процедуры для выявления контаминации и определения действий, которые необходимо осуществить. К ним относятся процедуры определения влияния контаминации на продукцию и процедуры деконтаминации оборудования и возвращения его к состоянию, позволяющему использовать это оборудование для производства последующих серий.
610. Производитель должен при необходимости идентифицировать посторонние организмы, обнаруженные в ходе процессов ферментации, и оценить влияние их присутствия на качество продукции. Результаты таких оценок должны быть приняты во внимание при решении вопроса о возможности использования полученного материала.
612. (18.38) После очистки универсального (предназначенного для производства многих видов продукции) оборудования между циклами по производству разной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью сведения к минимуму риска перекрестной контаминации.
613. (18.40) Стадии сбора как для удаления клеток или клеточных компонентов, так и для сбора клеточных компонентов после разрушения должны осуществляться с помощью оборудования и в зонах, предназначенных для сведения к минимуму риска контаминации.
614. (18.41) Процедуры сбора и очистки, позволяющие удалять или инактивировать микроорганизм-продуцент, клеточные остатки и компоненты сред (при сведении к минимуму разрушения, контаминации и снижения качества), должны обеспечивать получение промежуточной продукции или ФС постоянного качества.
615. (18.42) После использования все оборудование должно быть очищено и подвергнуто санитарной обработке в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточной продукции и ФС без очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.
616. (18.43) При использовании открытых систем очистка должна проводиться в контролируемых условиях производственной среды, обеспечивающих сохранение качества продукции.
617. (18.44) Если оборудование используется для производства различных видов продукции, то могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.
618. (18.50) Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные требования в отношении удаления или инактивации вирусов, такие требования должны соблюдаться.
619. (18.51) Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими стадиями обработки для некоторых процессов, и их необходимо осуществлять в пределах параметров, прошедших валидацию.
620. (18.52) Производитель должен принимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения потенциальной контаминации вирусами продукции, прошедшей стадии удаления или инактивации вирусов, от продукции, которая эти стадии не прошла. Поэтому обработку в открытых системах необходимо осуществлять в зонах, отделенных от других этапов технологического процесса и имеющих отдельные системы обработки воздуха.
621. (18.53) Одно и то же оборудование, как правило, не используют на различных стадиях очистки. Если необходимо использовать одно и то же оборудование, перед повторным использованием его необходимо надлежащим образом очистить и подвергнуть санитарной обработке. Производитель должен предпринимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения возможного переноса вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или производственную среду).
622. (19.10) Не все виды контроля, описанные в предыдущих пунктах настоящей главы, применимы при производстве оригинальной ФС, предназначенной для проведения исследований во время ее разработки. В пунктах 622 - 644 настоящих Правил приведены специальные требования к этим ФС.
623. (19.11) Контроль, осуществляемый при производстве ФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать фазе разработки лекарственного препарата, в состав которого входит ФС. Процесс и методики исследований должны быть гибкими для обеспечения возможности внесения изменений по мере накопления знаний о процессе и продвижения исследований лекарственного препарата от доклинических исследований к клиническим исследованиям. Когда разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой ФС получают для применения в лекарственном препарате, предназначенном для клинических исследований, производители должны гарантировать, что ФС произведены с помощью подходящих технических средств с использованием соответствующих процедур производства и контроля, необходимых для обеспечения качества ФС.
624. (19.20) При производстве ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо применять соответствующие требования настоящих Правил и надлежащую процедуру одобрения каждой серии.
625. (19.21) Необходимо организовать независимое(ые) от производства подразделение (подразделения) качества для одобрения или отклонения каждой серии ФС, предназначенной для клинических исследований.
626. (19.22) Некоторые из функций по проведению испытаний, выполняемых обычно подразделением (подразделениями) качества, можно осуществлять в других подразделениях.
627. (19.23) Мероприятия в отношении качества должны включать систему испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции и ФС.
628. (19.24) Производитель должен анализировать проблемы, связанные с производством и качеством ФС, предназначенных для клинических исследований.
629. (19.25) Текст маркировки ФС, предназначенных для клинических исследований, необходимо надлежащим образом контролировать. В нем должно быть указано, что вещество предназначено для исследовательских целей.
630. (19.30). Во время всех фаз клинического исследования, включая использование опытных участков или лабораторий для производства серий ФС, предназначенных для клинических исследований, должны быть предусмотрены процедуры, гарантирующие, что оборудование прокалибровано, очищено и соответствует своему назначению.