Действующий
Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 57688-2017 "Лекарственные средства для медицинского применения. Изучение стабильности биотехнологических/биологических лекарственных препаратов" (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 сентября 2017 г. N 1180-ст)
1 Подготовлен Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего профессионального образования - Первым Московским государственным медицинским университетом имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И.М. Сеченова) на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в п. 4
2 Внесен Техническим комитетом по стандартизации 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"
3 Утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 сентября 2017 г. N 1180-ст
4 Настоящий стандарт идентичен международному документу ICH Q5C:1995 "Качество биотехнологических продуктов. Изучение стабильности биотехнологических/биологических продуктов" (ICH Q5C:1995 "Quality of biotechnological products: stability testing of biotechnological/biological products", IDT) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH*).
Наименование настоящего стандарта изменено по отношению к наименованию международного документа в связи с особенностями построения межгосударственной системы стандартизации в соответствии с ГОСТ 1.5-2012 (пункт 3.5)
Целью данного стандарта является установление единых со странами Европейского Союза, Соединенными Штатами Америки, Японией и другими странами, применяющими международные руководства ICH, подходов к изучению стабильности биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов.
В стандарте приведено описание основного объема данных по стабильности таких биотехнологических (биологических) препаратов, как цитокины (интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли), эритропоэтины, активаторы плазминогена, плазменные факторы свертывания крови, гормоны роста и факторы роста, инсулины, моноклональные антитела и вакцины, состоящие из хорошо охарактеризованных белков или полипептидов, требующихся для включения в регистрационное досье, при этом обеспечена достаточная гибкость принятия решений в различных практических ситуациях, необходимая вследствие особых научных положений и параметров оцениваемых материалов. При наличии научно обоснованных причин могут быть использованы альтернативные подходы.
Настоящий стандарт идентичен Руководству ICH Q5C:1995 "Изучение стабильности биотехнологических/биологических продуктов" (ICH Q5C:1995 "Quality of biotechnological products: stability testing of biotechnological/biological products") Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH**).
Стандартом определена информация, включаемая в международное регистрационное досье на хорошо охарактеризованные белки и полипептиды, их производные и препараты, в состав которых они входят, выделяемые из тканей, жидких сред организма, культур клеток или производимые с использованием технологии рекомбинантной ДНК, такие биотехнологические (биологические) препараты, как цитокины (интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли), эритропоэтины, активаторы плазминогена, плазменные факторы свертывания крови, гормоны роста и факторы роста, инсулины, моноклональные антитела и вакцины, содержащие хорошо охарактеризованные белки или полипептиды. Кроме того, представленные ниже требования могут распространяться на другие типы лекарственных препаратов, например на традиционные вакцины, если на это указано в соответствующих нормативных документах.
Настоящий стандарт не распространяется на антибиотики, экстракты аллергенов, гепарины, витамины, цельную кровь или клеточные компоненты крови.
Для ознакомления с основными терминами, применяемыми в настоящем стандарте, рекомендуется обратиться к глоссарию терминов, приведенных в руководстве ICH Stability testing of new drugs substances and products, [1], регламентирующих изучение стабильности лекарственных средств. Тем не менее, поскольку производители биотехнологических (биологических) препаратов иногда используют традиционную терминологию, в скобках также указаны традиционные термины. Дополнительные термины и определения, используемые в производстве биотехнологических/биологических продуктов, также включены в настоящий стандарт.
В случае хранения нерасфасованного материала после его наработки до изготовления лекарственных форм и заключительных этапов производства требуется представить данные о стабильности по меньшей мере трех серий, условия производства и хранения которых отражают условия промышленного масштаба. В случае когда периоды хранения составляют более 6 месяцев, требуется в первичное регистрационное досье включить результаты испытаний стабильности продолжительностью не менее 6 месяцев.
Для активных фармацевтических субстанций с периодами хранения менее 6 месяцев минимальный объем данных по стабильности на момент первоначальной подачи регистрационного досье определяется в индивидуальном порядке. При подаче регистрационного досье допускается представление данных по опытно-промышленным сериям активной фармацевтической субстанции, произведенным с уменьшенным масштабом ферментации и очистки, при этом заявитель должен взять на себя обязательство о включении в программу долгосрочной оценки стабильности первых трех серий промышленного масштаба после получения регистрационного удостоверения.
Качество серий активной фармацевтической субстанции, предназначенных для программы изучения стабильности, должно отражать качество материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях, а также качество материала, который будет производиться в промышленном масштабе. Кроме того, активная фармацевтическая субстанция (нерасфасованный материал), полученная в рамках опытно-промышленного производства, должна быть произведена с использованием процесса и условий хранения, отражающих условия промышленного масштаба. Активная фармацевтическая субстанция, включенная в программу изучения стабильности, должна храниться в контейнерах (упаковке), соответствующих по свойствам контейнерам (упаковке), которые будут использоваться для хранения при промышленном производстве. При изучении стабильности активной фармацевтической субстанции допускается использование контейнеров меньшего объема, если они произведены из аналогичного материала и с помощью той же упаковочно-укупорочной системы, которые будут использоваться в промышленном производстве.
В процессе производства биотехнологических (биологических) препаратов качество и контроль качества определенных промежуточных продуктов могут быть критически важны для получения лекарственного препарата. В целом, производитель должен идентифицировать промежуточные продукты и разработать собственные критерии и производственные ограничения, обеспечивающие их стабильность в рамках разработанного процесса. Несмотря на допустимость использования данных, полученных в опытно-промышленном масштабе, производитель должен подтвердить возможность экстраполирования полученных результатов на промышленный масштаб.
Данные по стабильности следует представить по меньшей мере для трех серий лекарственного препарата в первичной упаковке, соответствующего по свойствам тому, который будет производиться в промышленном масштабе. По возможности серии лекарственного препарата в первичной упаковке, отобранные для изучения стабильности, необходимо произвести из разных серий активной фармацевтической субстанции. Если при регистрации заявленный срок годности превышает 6 месяцев, в регистрационное досье необходимо включить результаты изучения стабильности в течение не менее 6 месяцев. Для лекарственных препаратов со сроком годности менее 6 месяцев минимальный объем данных по стабильности при первичной подаче регистрационного досье определяется в индивидуальном порядке. Дата истечения срока годности лекарственного препарата будет установлена на основании фактических сведений, содержащихся в регистрационном досье. Поскольку срок годности препарата устанавливают на основании исследований, проведенных в реальном времени и при реальной температуре, в процессе экспертизы следует обновлять первоначальные данные по стабильности. Качество препарата в первичной упаковке, включенного в исследования стабильности, должно соответствовать качеству материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях. На момент подачи регистрационного досье могут быть представлены данные по сериям лекарственного препарата, полученным в опытно-промышленных масштабах, при этом заявитель должен взять на себя обязательство по выполнению программы изучения долгосрочной стабильности трех первых серий промышленного масштаба после получения регистрационного удостоверения. Если для установления срока годности препарата были представлены результаты испытания опытно-промышленных серий и если препарат, произведенный в промышленном масштабе, не выдерживает спецификации на долгосрочную стабильность, составленную по результатам хранения опытно-промышленных серий, или он не отражает свойства материала, изученного в доклинических и клинических исследованиях, заявитель в целях определения дальнейшей тактики должен уведомить об этом уполномоченные органы.
Если один препарат реализуется в сериях, различающихся по номинальному объему (например, 1 мл, 2 мл или 10 мл), дозировке (например, 10, 20 и 50 ЕД) или массе (например, 1 мг, 2 мг или 5 мг), пробы для включения в программу оценки стабильности могут быть выбраны на основе матричного метода и (или) в исследовании крайних вариантов (брекетинг).
Матричный метод - статистический план изучения стабильности, при котором в определенный момент времени исследуется лишь подгруппа из общего числа проб всех комбинаций факторов, подлежащих испытанию. Его допускается использовать лишь в том случае, если представлено должное обоснование, подтверждающее, что стабильность испытуемых проб отражает стабильность всех проб. К различиям проб одного и того же препарата, к примеру, относят охват различных серий, различных дозировок, различных размеров одной и той же упаковочно-укупорочной системы и, возможно, в ряде случаев различных упаковочно-укупорочных систем. Если отсутствует обоснование, подтверждающее, что серии в одинаковых условиях ведут себя сходным образом, не допускается применять матричный метод к пробам, различия между которыми могут повлиять на стабильность, например к различным дозировкам и контейнерам.
Если для трех или более номинальных объемов используются одинаковая дозировка и та же упаковочно-укупорочная система, производитель вправе включить в программу лишь наименьший и наибольший размеры контейнера, т.е. провести исследование крайних вариантов. План исследования крайних вариантов предполагает, что стабильность крайних вариантов отражает стабильность промежуточных. В некоторых случаях необходимо представить данные, подтверждающие, что полученные данные отражают свойства всех проб.
Универсальной методики или универсального перечня показателей, отражающих стабильность биотехнологического (биологического) средства, не существует. В связи с этим производитель должен разработать перечень показателей стабильности, обеспечивающий обнаружение изменений подлинности, чистоты и активности препарата.
На момент подачи регистрационного досье заявители должны располагать валидированными методами, составляющими профиль, свидетельствующий о стабильности, и данными для целей экспертизы. Перечень испытаний зависит от свойств препарата. Описанный ниже перечень не является исчерпывающим, но он отражает характеристики препарата, которые, как правило, необходимо документировать в целях надлежащего подтверждения его стабильности.
В состав досье на регистрацию необходимо включить подробный протокол изучения стабильности как активной фармацевтической субстанции, так и лекарственного препарата. На основе этого протокола будут установлены условия хранения и срок годности. Протокол должен включать всю необходимую информацию, подтверждающую стабильность биотехнологического (биологического) препарата в течение всего предлагаемого срока годности, включая, например, должным образом составленные спецификации и интервалы испытаний. Статистические методы, которые следует применять при подготовке документации, представлены в нормативных документах, регламентирующих изучение стабильности лекарственных средств.
Если предусмотренное применение лекарственного препарата связано с охарактеризованной и определяемой биологической активностью, то испытание на активность должно стать частью исследований стабильности. В целях испытания стабильности продуктов, описанных в настоящем подразделе, под активностью понимается определенная способность или свойство препарата оказывать свой планируемый эффект. Испытание основано на измерении некоторого показателя качества препарата и определяется подходящим количественным методом. Активность биотехнологических (биологических) препаратов в целом, испытанная различными лабораториями, может быть сопоставлена только в том случае, если она нормирована по надлежащему стандартному материалу. С этой целью в методику необходимо включить стандартный материал, напрямую или косвенно калиброванный по соответствующему национальному или международному стандартному материалу.
Испытания на активность необходимо проводить через определенные интервалы, указанные в протоколе исследования стабильности, а результаты представлять в единицах биологической активности, калиброванных, по возможности, по национальному или международному стандарту. Если национальные и международные стандартные образцы отсутствуют, результаты исследования допускается выражать в самостоятельно разработанных единицах с использованием хорошо охарактеризованного стандартного материала.
Активность некоторых биотехнологических (биологических) препаратов зависит от конъюгации активной(ых) фармацевтической(их) субстанции(й) с другим соединением или связывания с адъювантом. Диссоциацию активной(ых) фармацевтической(их) субстанции(й) от носителя, используемого в качестве конъюгата или адъюванта, необходимо изучить в исследованиях реального времени при реальной температуре (включая условия транспортировки). Оценить стабильность таких препаратов бывает затруднительно, поскольку в некоторых случаях in vitro испытания на биологическую активность и для установления физико-химических свойств непрактичны или дают неточные результаты. В целях преодоления недостатков испытаний in vitro необходимо разработать надлежащие стратегии (например, испытание продукта до конъюгации (связывания), исследование высвобождения активной фармацевтической субстанции из связи с другим соединением, методики in vivo) или использовать подходящее суррогатное испытание.
В целях испытания стабильности препаратов, описанных в настоящем подразделе, чистота - понятие относительное. Ввиду влияния гликозилирования, дезаминирования и других гетерогенностей определить абсолютную чистоту биотехнологического (биологического) препарата крайне сложно. В связи с этим чистоту биотехнологического (биологического) препарата необходимо, как правило, определять с помощью не менее двух методов. Получаемые значения чистоты зависят от выбранного метода. В целях испытания стабильности при испытании на чистоту необходимо сосредоточиться на методах обнаружения продуктов деградации.
По возможности необходимо документировать и представлять отчеты о степени чистоты, а также содержании в биотехнологическом (биологическом) препарате, включенном в исследование стабильности, отдельных продуктов деградации и их суммы. Допустимые предельные содержания продуктов деградации необходимо выработать на основании аналитического профиля серий активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, использованных в доклинических и клинических исследованиях.
Используя соответствующую физико-химическую, биохимическую и иммунохимическую аналитическую методологию, необходимо всесторонне охарактеризовать свойства активной фармацевтической субстанции и (или) лекарственного препарата (например, молекулярную массу, заряд, гидрофобность), а также точно установить изменения, обусловленные деградацией, вследствие дезаминирования, окисления, сульфоксилирования, агрегации или фрагментации при хранении. Примерами таких методов являются электрофорез (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН-ПААГ), иммуноэлектрофорез, вестерн-блот, изоэлектрическое фокусирование), хроматография с высокой разрешающей способностью (например, обращенно-фазная хроматография, гель-фильтрация, ионный обмен, аффинная хроматография) и пептидное картирование.